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Le luxe et le calme d'un voyage en Orient Express est soudainement bouleversé par un meurtre. Les 13 passagers sont tous suspects et le fameux détective Hercule Poirot se lance dans une course contre la montre pour identifier l'assassin, avant qu'il ne frappe à nouveau.

Rahne Sinclair, Illyana Rasputin, Sam Guthrie et Roberto da Costa sont quatre jeunes mutants retenus dans un hôpital isolé pour suivi psychiatrique. Le Dr Cecilia Reyes, qui estime ces adolescents dangereux pour eux-mêmes comme pour la société, les surveille attentivement et s'efforce de leur apprendre à maîtriser leurs pouvoirs. Lorsqu'une nouvelle venue, Danielle Moonstar, rejoint à son tour l'établissement, d'étranges événements font leur apparition. Les jeunes mutants sont frappés d'hallucinations et de flashbacks, et leurs nouvelles capacités - ainsi que leur amitié - sont violemment mises à l'épreuve dans une lutte effrénée pour leur survie.

Venise, veille de la Toussaint, quelques années après la fin de la Seconde Guerre mondiale. C'est là que vit désormais le célèbre détective Hercule Poirot, aujourd'hui retraité. Il reçoit chez lui une vieille amie, Ariadne Oliver, plus grande écrivaine de romans policiers au monde : elle souhaiterait qu'il l'accompagne à une séance de spiritisme et lui permette de prouver qu'il s'agit d'une imposture. Poirot accepte à contrecoeur d'y assister et se retrouve alors dans un palais décrépi et soi-disant hanté, appartenant à la célèbre cantatrice Rowena Drake. Lorsque l'un des participants est sauvagement assassiné, toutes les personnes présentes deviennent de potentiels suspects. Le détective belge se retrouve une nouvelle fois plongé dans un monde sinistre d'ombres et de secrets...